1. L’affaticamento cronico è un sintomo di molte malattie, quindi la sindrome da affaticamento cronico doveva avere criteri che la distinguessero da condizioni mediche simili che hanno l’affaticamento cronico come sintomo principale (ad esempio) fibromialgia, mononucleosi cronica, problemi neurologici, malattia di Lyme e sensibilità a alcuni prodotti chimici). Altre malattie e condizioni curabili che possono avere affaticamento cronico come un sintomo tra molti altri includono , ipotiroidismo, tumori, malattie del sistema immunitario o autoimmuni, problemi alle ghiandole surrenali, infezioni subacute o croniche, obesità, apnea notturna, narcolessia, reazioni a medicinali, disturbi ormonali,, disturbi bipolari, disturbi alimentari, depressione, abuso di alcol e sostanze, problemi psicosomatici.
2. Oltre ai due criteri di cui sopra necessari per adattarsi sia alla definizione che alla diagnosi di CFS, molti pazienti presentano sintomi aggiuntivi che, a seconda della loro gravità, possono predominare e oscurare i criteri dei sintomi della CFS. Questi sintomi includono dolore toracico, dolore addominale, respiro corto, tosse cronica, diarrea, nausea, sudorazione notturna, rigidità mascellare e muscolare, visione doppia e problemi psicologici come attacchi di panico, ansia, depressione.
3. Non esistono test di laboratorio in grado di fornire una diagnosi definitiva di CFS e non vi sono segni fisici che identificano specificamente la CFS.

Di conseguenza, la malattia viene diagnosticata escludendo le malattie che possono causare i sintomi (definiti diagnosi di esclusione) sopra elencati, ma che ancora soddisfano i due criteri definiti stabiliti dal gruppo di esperti CFS nel 1994. Non è insolito che i pazienti subiscano un ampia serie di test per escludere altre malattie prima che un paziente sia determinato a soddisfare i criteri diagnostici della CFS. Sfortunatamente, molti pazienti a cui è stata successivamente diagnosticata la CFS hanno anche avuto alcune delle condizioni e dei sintomi sopra elencati. Senza i criteri CFS, la diagnosi sarebbe persino più controversa.

Le polemiche rimangono ancora. Alcuni individui vogliono rinominare la malattia. Alcuni clinici vogliono cambiare i criteri del 1994 e altri no.Fino a quando non verrà dimostrata una causa definitiva, probabilmente rimarranno controversie su nomi, diagnosi, trattamenti e altri aspetti della CFS. Nel febbraio 2015, l’Istituto di medicina, su richiesta del CDC e altri, ha completato un rapporto sull’ecefalomielitemialgica/ sindrome da affaticamento cronico. Il nuovo rapporto ha suggerito una modifica del nome in malattia da intolleranza allo sforzo sistemico (SEID) per identificare meglio la malattia con meno pregiudizi e ha anche leggermente modificato alcuni criteri della malattia.